“嗡嗡嗡……”30厘米見方的操作臺上，一根3D打印針頭扎進(jìn)透明“果凍”中，針口處不斷擠出一根“紅線”，在“果凍”中沿著電腦規(guī)劃好的路線來回移動“作畫”。當(dāng)針頭自下而上移動到“果凍”上端時，只要按下暫停鍵，再將一層新“果凍”疊加到舊“果凍”上面，針頭又開始“畫”起來。最終，一顆高約6.5厘米的紅色心形3D模型被僅有1.27厘米長的小針頭精準(zhǔn)打印出來。

圖為利用多尺度浸入式打印策略打印的異質(zhì)人類眼球結(jié)構(gòu)。受訪者供圖

近日，正在美國內(nèi)華達(dá)大學(xué)交流學(xué)習(xí)的大連理工大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院博士生張誠在視頻連線中，向記者展示了浸入式生物3D打印技術(shù)。

“我們用的‘紅線’，是可以模擬細(xì)胞外環(huán)境的水凝膠生物材料。它有一個很形象的名稱，叫‘生物墨水’。”張誠解釋，這種利用生物墨水打印生物器官或組織的浸入式打印技術(shù)，是生物3D打印的重要分支。

大連理工大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院教授趙丹陽告訴記者，以往浸入式生物3D打印技術(shù)，只能用小針頭打印特別小的生物組織。如今，用小針頭也可以制造像心臟這樣的分米級大尺寸器官。日前，趙丹陽團(tuán)隊與美國內(nèi)華達(dá)大學(xué)雷諾分校教授金翼飛團(tuán)隊等組成的海內(nèi)外聯(lián)合研究團(tuán)隊，歷經(jīng)多年持續(xù)攻關(guān)，提出多尺度浸入式打?。∕SEP）策略，實現(xiàn)了“一策多用”和“大小通吃”。相關(guān)成果發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《美國國家科學(xué)院院刊》上。

可支持復(fù)雜器官制造

生物3D打印技術(shù)基于增材制造原理，以活性細(xì)胞、生長因子、生物材料等為主要原料制造生物組織和器官，是再生醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的重要制造手段。在過去十幾年里，生物3D打印技術(shù)一直處于快速發(fā)展階段，為醫(yī)療、生物學(xué)、材料和制造領(lǐng)域帶來巨大變革和創(chuàng)新。近年來，較為成熟的生物3D打印技術(shù)應(yīng)用成果頻見報端，其涵蓋藥物、傷口敷料、器官芯片、藥物緩釋系統(tǒng)、假肢、人體組織器官模型以及生物機(jī)器人等多個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

“浸入式生物3D打印技術(shù)在生物3D打印中扮演重要角色，為制造復(fù)雜生物組織和器官提供了關(guān)鍵支持?！弊鳛檎撐牡谝蛔髡?，張誠談起浸入式3D打印技術(shù)時如數(shù)家珍，“傳統(tǒng)的方法是利用針頭擠出生物墨水，在特定的支持浴材料中將成品打印出來。視頻中的透明‘果凍’就是支持浴材料，主要起到輔助支撐作用?！?br />
由于人體器官在身體內(nèi)部多具有懸空結(jié)構(gòu)，且生物墨水本身較為脆弱，與在空氣中直接打印相比，在凝膠態(tài)的支持浴材料中打印更能保障打印結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且不易坍塌。

凝膠態(tài)是一種特殊的固態(tài)形式，果凍、豆腐是日常生活中常見的凝膠態(tài)物質(zhì)。水凝膠是凝膠態(tài)物質(zhì)的一種，因含水量高、與細(xì)胞外環(huán)境十分相似而被廣泛應(yīng)用于生物制造領(lǐng)域。張誠介紹，支持浴材料通常采用具有良好屈服應(yīng)力特性的水凝膠。3D打印針頭扎入支持浴材料后，由于支持浴材料具有屈服應(yīng)力特性，在打印針頭劃過時，材料會變?yōu)橐簯B(tài)。等針頭擠出生物墨水并離開打印位置后，支持浴材料又會重新變?yōu)槟z態(tài)，從而將打印墨水材料牢牢“抓住”，使打印結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定并保障打印結(jié)構(gòu)精度。

研發(fā)新材料破解瓶頸問題

為什么浸入式生物3D打印技術(shù)很難打印分米級及以上的大器官？張誠解釋，傳統(tǒng)的支持浴材料不能在凝膠態(tài)和液態(tài)之間隨意切換，難以在打印時向打印容器中按需添加支持浴材料。因此，打印前支持浴材料就要“一步到位”，要打印的器官有多高，所需要的支持浴材料就要有多深。隨之影響的是針頭的長度：打印小器官，短針頭即可；打印大器官，就需要長針頭。這就像是書法，寫簪花小楷時多用纖細(xì)秋毫之筆；寫擘窠大字時則需用斗筆等。

問題隨之而來：針頭越長，將生物墨水?dāng)D出來所需的力就越大。而生物墨水又極其脆弱，針頭越長，生物墨水中細(xì)胞被破壞的可能性就越大，一不小心就會“雞飛蛋打”。事實也是如此。記者了解到，目前這項技術(shù)僅能打印功能特征尺寸在數(shù)百微米到數(shù)十毫米之間的組織和器官結(jié)構(gòu)。

“如果能用小針頭打印完一層后，再在上面倒入一層支持浴材料，再打印一層，如此實現(xiàn)逐層打印就好了。”論文共同通訊作者金翼飛提出了這樣的設(shè)想。而要實現(xiàn)這個想法，關(guān)鍵在于研發(fā)出一種能夠隨心所欲進(jìn)行狀態(tài)轉(zhuǎn)換的新型支持浴材料。

有材料學(xué)專家認(rèn)為，研發(fā)新材料的一種方式就像炒菜不斷調(diào)整油、鹽、醬、醋的比例，找出口味最好的菜譜配方一樣，需要不斷調(diào)整組成材料的種類、比例，從而找出具備優(yōu)質(zhì)性能的新材料。當(dāng)然，這種“炒菜”式研發(fā)過程是極其枯燥和漫長的。

經(jīng)過無數(shù)次調(diào)整配比和不斷重復(fù)試驗，聯(lián)合研究團(tuán)隊終于研發(fā)出一種刺激響應(yīng)性支持浴材料。它能夠在保持屈服應(yīng)力特性的同時，隨簡單的溫度變化實現(xiàn)狀態(tài)轉(zhuǎn)換。“溫度低于4攝氏度時，該材料為液體；高于25攝氏度時則為凝膠態(tài)?！睆堈\告訴記者，打印制造時，只需將溫度降低，把這種支持浴材料傾倒進(jìn)打印容器中，隨后升溫使其變成凝膠態(tài)，讓針頭開始工作；待本層打印完成，倒入下一層低溫支持浴材料，再升溫繼續(xù)打印。如此循環(huán)，再大的器官都能實現(xiàn)精準(zhǔn)打印。

有了關(guān)鍵材料保駕護(hù)航，利用浸入式3D打印技術(shù)制造器官的瓶頸問題迎刃而解，MSEP策略應(yīng)運而生。憑借“一策多用”的優(yōu)勢，聯(lián)合研究團(tuán)隊利用小針頭不僅構(gòu)建了具有微米級特征尺寸的高精度角膜結(jié)構(gòu)、具有毫米級特征尺寸的同質(zhì)/異質(zhì)眼球和主動脈瓣膜假體，還打印出具有分米級尺度的全尺寸人類心臟模型。該策略在構(gòu)建多尺度人體組織和器官方面的潛力被充分驗證。

最終目標(biāo)是“形神兼?zhèn)洹?/strong>

根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會2018年發(fā)布的數(shù)據(jù)，全國每年急需器官移植的大約30萬名患者中，僅有約1.6萬人能夠獲得器官捐獻(xiàn)。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，全球每年只有不到10%的器官移植需求能得到滿足。

巨大的移植器官缺口讓很多人將目光轉(zhuǎn)向了動物器官移植。盡管當(dāng)前已有臨床應(yīng)用案例，但動物器官移植依然面臨費用高昂、具有物種間免疫屏障、存在病毒傳播風(fēng)險和社會倫理問題等重大挑戰(zhàn)。而3D打印器官一旦發(fā)展成熟，上述問題便有望得到解決。

“MSEP策略顯著提升了3D打印器官的打印效率和精度，擴(kuò)大了可打印尺度范圍，有望為人類解決移植器官嚴(yán)重短缺難題盡一份綿薄之力。未來，我們將朝著兩個方向努力。短期內(nèi)，我們希望進(jìn)一步提高打印速度，并實現(xiàn)載細(xì)胞打印，為后續(xù)功能化器官打印奠定堅實基礎(chǔ)。長期來看，我們將致力于提高打印器官的復(fù)雜性，并進(jìn)一步提升3D打印組織器官與人體天然器官在結(jié)構(gòu)和功能上的相似度?！苯鹨盹w認(rèn)為，“形似而神更似”一直是人造器官追求的最終目標(biāo)。

事實上，生物3D打印技術(shù)發(fā)展至今，始終有幾片“烏云”籠罩其上，限制了這項技術(shù)造福人類的進(jìn)程。趙丹陽說，生物材料選擇與適應(yīng)性、打印精度與分辨率、打印效率與成本、組織血管化與生長、打印結(jié)構(gòu)后續(xù)的功能化誘導(dǎo)等，均是目前整個生物3D打印領(lǐng)域面臨的重要瓶頸?！拔覀兡茏龅模褪敲闇?zhǔn)其中一兩個方向，盡己所能攻堅克難、奮楫篤行?！彼f。

來源：科技日報

“嗡嗡嗡……”30厘米見方的操作臺上，一根3D打印針頭扎進(jìn)透明“果凍”中，針口處不斷擠出一根“紅線”，在“果凍”中沿著電腦規(guī)劃好的路線來回移動“作畫”。當(dāng)針頭自下而上移動到“果凍”上端時，只要按下暫停鍵，再將一層新“果凍”疊加到舊“果凍”上面，針頭又開始“畫”起來。最終，一顆高約6.5厘米的紅色心形3D模型被僅有1.27厘米長的小針頭精準(zhǔn)打印出來。

圖為利用多尺度浸入式打印策略打印的異質(zhì)人類眼球結(jié)構(gòu)。受訪者供圖

近日，正在美國內(nèi)華達(dá)大學(xué)交流學(xué)習(xí)的大連理工大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院博士生張誠在視頻連線中，向記者展示了浸入式生物3D打印技術(shù)。

“我們用的‘紅線’，是可以模擬細(xì)胞外環(huán)境的水凝膠生物材料。它有一個很形象的名稱，叫‘生物墨水’。”張誠解釋，這種利用生物墨水打印生物器官或組織的浸入式打印技術(shù)，是生物3D打印的重要分支。

大連理工大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院教授趙丹陽告訴記者，以往浸入式生物3D打印技術(shù)，只能用小針頭打印特別小的生物組織。如今，用小針頭也可以制造像心臟這樣的分米級大尺寸器官。日前，趙丹陽團(tuán)隊與美國內(nèi)華達(dá)大學(xué)雷諾分校教授金翼飛團(tuán)隊等組成的海內(nèi)外聯(lián)合研究團(tuán)隊，歷經(jīng)多年持續(xù)攻關(guān)，提出多尺度浸入式打?。∕SEP）策略，實現(xiàn)了“一策多用”和“大小通吃”。相關(guān)成果發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《美國國家科學(xué)院院刊》上。

可支持復(fù)雜器官制造

生物3D打印技術(shù)基于增材制造原理，以活性細(xì)胞、生長因子、生物材料等為主要原料制造生物組織和器官，是再生醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的重要制造手段。在過去十幾年里，生物3D打印技術(shù)一直處于快速發(fā)展階段，為醫(yī)療、生物學(xué)、材料和制造領(lǐng)域帶來巨大變革和創(chuàng)新。近年來，較為成熟的生物3D打印技術(shù)應(yīng)用成果頻見報端，其涵蓋藥物、傷口敷料、器官芯片、藥物緩釋系統(tǒng)、假肢、人體組織器官模型以及生物機(jī)器人等多個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

“浸入式生物3D打印技術(shù)在生物3D打印中扮演重要角色，為制造復(fù)雜生物組織和器官提供了關(guān)鍵支持?！弊鳛檎撐牡谝蛔髡?，張誠談起浸入式3D打印技術(shù)時如數(shù)家珍，“傳統(tǒng)的方法是利用針頭擠出生物墨水，在特定的支持浴材料中將成品打印出來。視頻中的透明‘果凍’就是支持浴材料，主要起到輔助支撐作用?！?br />
由于人體器官在身體內(nèi)部多具有懸空結(jié)構(gòu)，且生物墨水本身較為脆弱，與在空氣中直接打印相比，在凝膠態(tài)的支持浴材料中打印更能保障打印結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且不易坍塌。

凝膠態(tài)是一種特殊的固態(tài)形式，果凍、豆腐是日常生活中常見的凝膠態(tài)物質(zhì)。水凝膠是凝膠態(tài)物質(zhì)的一種，因含水量高、與細(xì)胞外環(huán)境十分相似而被廣泛應(yīng)用于生物制造領(lǐng)域。張誠介紹，支持浴材料通常采用具有良好屈服應(yīng)力特性的水凝膠。3D打印針頭扎入支持浴材料后，由于支持浴材料具有屈服應(yīng)力特性，在打印針頭劃過時，材料會變?yōu)橐簯B(tài)。等針頭擠出生物墨水并離開打印位置后，支持浴材料又會重新變?yōu)槟z態(tài)，從而將打印墨水材料牢牢“抓住”，使打印結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定并保障打印結(jié)構(gòu)精度。

研發(fā)新材料破解瓶頸問題

為什么浸入式生物3D打印技術(shù)很難打印分米級及以上的大器官？張誠解釋，傳統(tǒng)的支持浴材料不能在凝膠態(tài)和液態(tài)之間隨意切換，難以在打印時向打印容器中按需添加支持浴材料。因此，打印前支持浴材料就要“一步到位”，要打印的器官有多高，所需要的支持浴材料就要有多深。隨之影響的是針頭的長度：打印小器官，短針頭即可；打印大器官，就需要長針頭。這就像是書法，寫簪花小楷時多用纖細(xì)秋毫之筆；寫擘窠大字時則需用斗筆等。

問題隨之而來：針頭越長，將生物墨水?dāng)D出來所需的力就越大。而生物墨水又極其脆弱，針頭越長，生物墨水中細(xì)胞被破壞的可能性就越大，一不小心就會“雞飛蛋打”。事實也是如此。記者了解到，目前這項技術(shù)僅能打印功能特征尺寸在數(shù)百微米到數(shù)十毫米之間的組織和器官結(jié)構(gòu)。

“如果能用小針頭打印完一層后，再在上面倒入一層支持浴材料，再打印一層，如此實現(xiàn)逐層打印就好了。”論文共同通訊作者金翼飛提出了這樣的設(shè)想。而要實現(xiàn)這個想法，關(guān)鍵在于研發(fā)出一種能夠隨心所欲進(jìn)行狀態(tài)轉(zhuǎn)換的新型支持浴材料。

有材料學(xué)專家認(rèn)為，研發(fā)新材料的一種方式就像炒菜不斷調(diào)整油、鹽、醬、醋的比例，找出口味最好的菜譜配方一樣，需要不斷調(diào)整組成材料的種類、比例，從而找出具備優(yōu)質(zhì)性能的新材料。當(dāng)然，這種“炒菜”式研發(fā)過程是極其枯燥和漫長的。

經(jīng)過無數(shù)次調(diào)整配比和不斷重復(fù)試驗，聯(lián)合研究團(tuán)隊終于研發(fā)出一種刺激響應(yīng)性支持浴材料。它能夠在保持屈服應(yīng)力特性的同時，隨簡單的溫度變化實現(xiàn)狀態(tài)轉(zhuǎn)換。“溫度低于4攝氏度時，該材料為液體；高于25攝氏度時則為凝膠態(tài)?！睆堈\告訴記者，打印制造時，只需將溫度降低，把這種支持浴材料傾倒進(jìn)打印容器中，隨后升溫使其變成凝膠態(tài)，讓針頭開始工作；待本層打印完成，倒入下一層低溫支持浴材料，再升溫繼續(xù)打印。如此循環(huán)，再大的器官都能實現(xiàn)精準(zhǔn)打印。

有了關(guān)鍵材料保駕護(hù)航，利用浸入式3D打印技術(shù)制造器官的瓶頸問題迎刃而解，MSEP策略應(yīng)運而生。憑借“一策多用”的優(yōu)勢，聯(lián)合研究團(tuán)隊利用小針頭不僅構(gòu)建了具有微米級特征尺寸的高精度角膜結(jié)構(gòu)、具有毫米級特征尺寸的同質(zhì)/異質(zhì)眼球和主動脈瓣膜假體，還打印出具有分米級尺度的全尺寸人類心臟模型。該策略在構(gòu)建多尺度人體組織和器官方面的潛力被充分驗證。

最終目標(biāo)是“形神兼?zhèn)洹?/strong>

根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會2018年發(fā)布的數(shù)據(jù)，全國每年急需器官移植的大約30萬名患者中，僅有約1.6萬人能夠獲得器官捐獻(xiàn)。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，全球每年只有不到10%的器官移植需求能得到滿足。

巨大的移植器官缺口讓很多人將目光轉(zhuǎn)向了動物器官移植。盡管當(dāng)前已有臨床應(yīng)用案例，但動物器官移植依然面臨費用高昂、具有物種間免疫屏障、存在病毒傳播風(fēng)險和社會倫理問題等重大挑戰(zhàn)。而3D打印器官一旦發(fā)展成熟，上述問題便有望得到解決。

“MSEP策略顯著提升了3D打印器官的打印效率和精度，擴(kuò)大了可打印尺度范圍，有望為人類解決移植器官嚴(yán)重短缺難題盡一份綿薄之力。未來，我們將朝著兩個方向努力。短期內(nèi)，我們希望進(jìn)一步提高打印速度，并實現(xiàn)載細(xì)胞打印，為后續(xù)功能化器官打印奠定堅實基礎(chǔ)。長期來看，我們將致力于提高打印器官的復(fù)雜性，并進(jìn)一步提升3D打印組織器官與人體天然器官在結(jié)構(gòu)和功能上的相似度?！苯鹨盹w認(rèn)為，“形似而神更似”一直是人造器官追求的最終目標(biāo)。

事實上，生物3D打印技術(shù)發(fā)展至今，始終有幾片“烏云”籠罩其上，限制了這項技術(shù)造福人類的進(jìn)程。趙丹陽說，生物材料選擇與適應(yīng)性、打印精度與分辨率、打印效率與成本、組織血管化與生長、打印結(jié)構(gòu)后續(xù)的功能化誘導(dǎo)等，均是目前整個生物3D打印領(lǐng)域面臨的重要瓶頸?！拔覀兡茏龅模褪敲闇?zhǔn)其中一兩個方向，盡己所能攻堅克難、奮楫篤行?！彼f。

來源：科技日報