近日，南京三迭紀(jì)醫(yī)藥科技有限公司（簡(jiǎn)稱“三迭紀(jì)”，英文名Triastek）宣布，公司自主研發(fā)的第三款3D打印藥物產(chǎn)品T21已完成全球首次人體試驗(yàn)（First in human, FIH），研究結(jié)果達(dá)到預(yù)期。T21是一款中重度潰瘍性結(jié)腸炎（UC）治療藥物，設(shè)計(jì)目標(biāo)是將藥物直接遞送至結(jié)腸病灶部位。T21 FIH研究結(jié)果的出爐，標(biāo)志著三迭紀(jì)3D微結(jié)構(gòu)結(jié)腸靶向平臺(tái)（3D Microstructure for Colon Targeting, 3DμS-CT）首次在人體試驗(yàn)中得以驗(yàn)證。

口服給藥通常被視為首選給藥方式，但胃腸道不同部位的消化環(huán)境和黏膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制差別較大，且個(gè)體間差異明顯，因此傳統(tǒng)口服藥物乃至部分依靠單一控釋技術(shù)的靶向口服制劑難以真正實(shí)現(xiàn)藥物的胃腸道精準(zhǔn)遞送。

為了解決口服藥物胃腸道靶向精準(zhǔn)遞送難題，三迭紀(jì)自主研發(fā)了第三款3D打印藥物產(chǎn)品T21——一款用于中、重度活動(dòng)性UC的口服結(jié)腸靶向遞送藥物。T21在美國(guó)FDA的注冊(cè)申報(bào)路徑是505(b)(2)，原研藥物是口服Janus激酶（JAK）抑制劑托法替布。T21于2022年11月18日獲得美國(guó)FDA的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)（IND），隨后在2023年Q1啟動(dòng)了FIH研究，以驗(yàn)證T21經(jīng)口服后藥物在人體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、溶蝕過(guò)程和釋放部位。目前T21已完成FIH研究，影像學(xué)結(jié)果證實(shí)T21藥片被精準(zhǔn)遞送至目標(biāo)部位-結(jié)腸。而在此前，T21已于2022年Q4開(kāi)展了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果證實(shí)藥物被精準(zhǔn)遞送至比格犬的結(jié)腸部位。

獨(dú)創(chuàng)結(jié)腸靶向遞送平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)藥物精準(zhǔn)遞送

三迭紀(jì)的研發(fā)人員運(yùn)用3D微結(jié)構(gòu)結(jié)腸靶向遞送平臺(tái)，根據(jù)藥物局部起效或系統(tǒng)吸收的不同目標(biāo)，設(shè)計(jì)了時(shí)間和pH的雙重機(jī)制組合的3D打印原型制劑，以減少個(gè)體差異對(duì)藥物遞送的影響，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的結(jié)腸靶向遞送。

T21制劑產(chǎn)品從外到內(nèi)由腸溶層、延遲層和藥芯（包含活性成分）組成。腸溶層在酸性環(huán)境下維持藥片的整體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，保證藥物活性成分不提前釋放，待片劑經(jīng)過(guò)幽門(mén)轉(zhuǎn)運(yùn)至小腸部位的弱堿性環(huán)境后，腸溶層迅速溶蝕，將延遲層暴露在外。延遲層在腸道中繼續(xù)以恒定的速度溶蝕，研究人員通過(guò)調(diào)整延遲層的厚度來(lái)控制溶蝕時(shí)間，待延遲層溶蝕完畢后，藥芯在人體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到回盲腸至升結(jié)腸部位。隨后藥芯繼續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)并持續(xù)溶蝕釋放活性成分，最終在升結(jié)腸至橫結(jié)腸部位溶蝕完畢。

T21 FIH 三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

為了輔助判斷T21藥物在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)、溶蝕過(guò)程和釋藥部位，三迭紀(jì)的研發(fā)人員為T(mén)21設(shè)計(jì)了獨(dú)特的顯影結(jié)構(gòu)，以便使用X光射線觀察藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至胃腸道不同部位時(shí)的溶蝕情況，進(jìn)而判斷藥物是否成功遞送至目標(biāo)部位。這種結(jié)合了3D微結(jié)構(gòu)的藥物遞送顯影示蹤技術(shù)，可用于研究和開(kāi)發(fā)需要胃腸道精準(zhǔn)遞送的藥物產(chǎn)品。

三迭紀(jì)聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學(xué)官李霄凌教授表示：“T21的人體數(shù)據(jù)驗(yàn)證了三迭紀(jì)藥物遞送技術(shù)平臺(tái)的精準(zhǔn)結(jié)腸遞送能力，3D微結(jié)構(gòu)結(jié)腸靶向平臺(tái)有望成為最佳的結(jié)腸局部起效和系統(tǒng)吸收藥物遞送系統(tǒng)。我們希望三迭紀(jì)不僅在做工藝和技術(shù)創(chuàng)新，更要提供非常科學(xué)的研究和開(kāi)發(fā)藥物產(chǎn)品的體系，為藥企提供高效開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的技術(shù)解決方案，并為患者提供更有臨床價(jià)值的藥物產(chǎn)品。”

深耕藥物3D打印，三迭紀(jì)開(kāi)創(chuàng)全新數(shù)字制藥工藝

熔融擠出沉積（Melt Extrusion Deposition, MED）3D打印工藝有別于傳統(tǒng)制劑的等材制造方式，是專為制藥而設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的3D打印工藝，其原理是直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動(dòng)的半固體，再以高精度擠出，層層打印成型，制備成預(yù)先設(shè)計(jì)的三維結(jié)構(gòu)藥物制劑。MED工藝普遍適用于固體制劑，包括口服、局部等多種給藥途徑，且能滿足多種藥物釋放需求，可適用于化藥、生物藥及多肽等。

MED工藝原理

三迭紀(jì)基于獨(dú)創(chuàng)的MED工藝，衍生出熔融擠出沉積聯(lián)合半固體擠出工藝（Melt Extrusion Deposition plus Semi-Solid Extrusion, MED&SSE）及熔融擠出沉積聯(lián)合微注塑新工藝（Melt Extrusion Deposition plus Micro-Injection Molding, MED&MIM），并在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了3D微結(jié)構(gòu)緩控釋平臺(tái)（3D Microstructure for Delayed Release, 3DμS-DR）、3D微結(jié)構(gòu)增溶平臺(tái)（3D Microstructure for Solubility Enhancement, 3DμS-SE）、3D微結(jié)構(gòu)結(jié)腸靶向平臺(tái)（3D Microstructure for Colon Targeting, 3DμS-CT）、3D微結(jié)構(gòu)胃滯留平臺(tái)（3D Microstructure for Gastric Retention, 3DμS-GR）和3D微結(jié)構(gòu)口服多肽平臺(tái)（3D Microstructure for Oral Peptide, 3DμS-OP），通過(guò)靈活組合多種三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，滿足多樣化的臨床應(yīng)用場(chǎng)景，實(shí)現(xiàn)多種釋藥行為的協(xié)同和不同藥物在目標(biāo)區(qū)域的釋放，為固體制劑的開(kāi)發(fā)帶來(lái)無(wú)限可能。

三迭紀(jì)的藥物3D打印工藝不僅克服了傳統(tǒng)藥物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的局限性，還為藥物固體制劑的生產(chǎn)開(kāi)辟了嶄新的路徑。在生產(chǎn)端，三迭紀(jì)自研MED藥物3D打印連續(xù)化制藥產(chǎn)線，從供料到內(nèi)包裝一站式完成。產(chǎn)線集成過(guò)程分析技術(shù)（PAT）和反饋控制技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了口服固體制劑全自動(dòng)工藝過(guò)程。該連續(xù)化產(chǎn)線還具有高度數(shù)字化、智能化的特點(diǎn)，中央控制室一鍵式啟動(dòng)，整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程無(wú)需人工干預(yù)。模塊化的設(shè)計(jì)滿足柔性生產(chǎn)需求，可以方便實(shí)現(xiàn)品種切換和產(chǎn)能擴(kuò)充，多個(gè)工作站協(xié)同打印實(shí)現(xiàn)高通量生產(chǎn)，最高年產(chǎn)能可達(dá)5000萬(wàn)片，未來(lái)可以按需求在中國(guó)及海外擴(kuò)增產(chǎn)能以實(shí)現(xiàn)全球供貨。

近日，南京三迭紀(jì)醫(yī)藥科技有限公司（簡(jiǎn)稱“三迭紀(jì)”，英文名Triastek）宣布，公司自主研發(fā)的第三款3D打印藥物產(chǎn)品T21已完成全球首次人體試驗(yàn)（First in human, FIH），研究結(jié)果達(dá)到預(yù)期。T21是一款中重度潰瘍性結(jié)腸炎（UC）治療藥物，設(shè)計(jì)目標(biāo)是將藥物直接遞送至結(jié)腸病灶部位。T21 FIH研究結(jié)果的出爐，標(biāo)志著三迭紀(jì)3D微結(jié)構(gòu)結(jié)腸靶向平臺(tái)（3D Microstructure for Colon Targeting, 3DμS-CT）首次在人體試驗(yàn)中得以驗(yàn)證。

口服給藥通常被視為首選給藥方式，但胃腸道不同部位的消化環(huán)境和黏膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制差別較大，且個(gè)體間差異明顯，因此傳統(tǒng)口服藥物乃至部分依靠單一控釋技術(shù)的靶向口服制劑難以真正實(shí)現(xiàn)藥物的胃腸道精準(zhǔn)遞送。

為了解決口服藥物胃腸道靶向精準(zhǔn)遞送難題，三迭紀(jì)自主研發(fā)了第三款3D打印藥物產(chǎn)品T21——一款用于中、重度活動(dòng)性UC的口服結(jié)腸靶向遞送藥物。T21在美國(guó)FDA的注冊(cè)申報(bào)路徑是505(b)(2)，原研藥物是口服Janus激酶（JAK）抑制劑托法替布。T21于2022年11月18日獲得美國(guó)FDA的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)（IND），隨后在2023年Q1啟動(dòng)了FIH研究，以驗(yàn)證T21經(jīng)口服后藥物在人體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、溶蝕過(guò)程和釋放部位。目前T21已完成FIH研究，影像學(xué)結(jié)果證實(shí)T21藥片被精準(zhǔn)遞送至目標(biāo)部位-結(jié)腸。而在此前，T21已于2022年Q4開(kāi)展了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果證實(shí)藥物被精準(zhǔn)遞送至比格犬的結(jié)腸部位。

獨(dú)創(chuàng)結(jié)腸靶向遞送平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)藥物精準(zhǔn)遞送

三迭紀(jì)的研發(fā)人員運(yùn)用3D微結(jié)構(gòu)結(jié)腸靶向遞送平臺(tái)，根據(jù)藥物局部起效或系統(tǒng)吸收的不同目標(biāo)，設(shè)計(jì)了時(shí)間和pH的雙重機(jī)制組合的3D打印原型制劑，以減少個(gè)體差異對(duì)藥物遞送的影響，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的結(jié)腸靶向遞送。

T21制劑產(chǎn)品從外到內(nèi)由腸溶層、延遲層和藥芯（包含活性成分）組成。腸溶層在酸性環(huán)境下維持藥片的整體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，保證藥物活性成分不提前釋放，待片劑經(jīng)過(guò)幽門(mén)轉(zhuǎn)運(yùn)至小腸部位的弱堿性環(huán)境后，腸溶層迅速溶蝕，將延遲層暴露在外。延遲層在腸道中繼續(xù)以恒定的速度溶蝕，研究人員通過(guò)調(diào)整延遲層的厚度來(lái)控制溶蝕時(shí)間，待延遲層溶蝕完畢后，藥芯在人體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到回盲腸至升結(jié)腸部位。隨后藥芯繼續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)并持續(xù)溶蝕釋放活性成分，最終在升結(jié)腸至橫結(jié)腸部位溶蝕完畢。

T21 FIH 三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

為了輔助判斷T21藥物在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)、溶蝕過(guò)程和釋藥部位，三迭紀(jì)的研發(fā)人員為T(mén)21設(shè)計(jì)了獨(dú)特的顯影結(jié)構(gòu)，以便使用X光射線觀察藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至胃腸道不同部位時(shí)的溶蝕情況，進(jìn)而判斷藥物是否成功遞送至目標(biāo)部位。這種結(jié)合了3D微結(jié)構(gòu)的藥物遞送顯影示蹤技術(shù)，可用于研究和開(kāi)發(fā)需要胃腸道精準(zhǔn)遞送的藥物產(chǎn)品。

三迭紀(jì)聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學(xué)官李霄凌教授表示：“T21的人體數(shù)據(jù)驗(yàn)證了三迭紀(jì)藥物遞送技術(shù)平臺(tái)的精準(zhǔn)結(jié)腸遞送能力，3D微結(jié)構(gòu)結(jié)腸靶向平臺(tái)有望成為最佳的結(jié)腸局部起效和系統(tǒng)吸收藥物遞送系統(tǒng)。我們希望三迭紀(jì)不僅在做工藝和技術(shù)創(chuàng)新，更要提供非常科學(xué)的研究和開(kāi)發(fā)藥物產(chǎn)品的體系，為藥企提供高效開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的技術(shù)解決方案，并為患者提供更有臨床價(jià)值的藥物產(chǎn)品。”

深耕藥物3D打印，三迭紀(jì)開(kāi)創(chuàng)全新數(shù)字制藥工藝

熔融擠出沉積（Melt Extrusion Deposition, MED）3D打印工藝有別于傳統(tǒng)制劑的等材制造方式，是專為制藥而設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的3D打印工藝，其原理是直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動(dòng)的半固體，再以高精度擠出，層層打印成型，制備成預(yù)先設(shè)計(jì)的三維結(jié)構(gòu)藥物制劑。MED工藝普遍適用于固體制劑，包括口服、局部等多種給藥途徑，且能滿足多種藥物釋放需求，可適用于化藥、生物藥及多肽等。

MED工藝原理

三迭紀(jì)基于獨(dú)創(chuàng)的MED工藝，衍生出熔融擠出沉積聯(lián)合半固體擠出工藝（Melt Extrusion Deposition plus Semi-Solid Extrusion, MED&SSE）及熔融擠出沉積聯(lián)合微注塑新工藝（Melt Extrusion Deposition plus Micro-Injection Molding, MED&MIM），并在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了3D微結(jié)構(gòu)緩控釋平臺(tái)（3D Microstructure for Delayed Release, 3DμS-DR）、3D微結(jié)構(gòu)增溶平臺(tái)（3D Microstructure for Solubility Enhancement, 3DμS-SE）、3D微結(jié)構(gòu)結(jié)腸靶向平臺(tái)（3D Microstructure for Colon Targeting, 3DμS-CT）、3D微結(jié)構(gòu)胃滯留平臺(tái)（3D Microstructure for Gastric Retention, 3DμS-GR）和3D微結(jié)構(gòu)口服多肽平臺(tái)（3D Microstructure for Oral Peptide, 3DμS-OP），通過(guò)靈活組合多種三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，滿足多樣化的臨床應(yīng)用場(chǎng)景，實(shí)現(xiàn)多種釋藥行為的協(xié)同和不同藥物在目標(biāo)區(qū)域的釋放，為固體制劑的開(kāi)發(fā)帶來(lái)無(wú)限可能。

三迭紀(jì)的藥物3D打印工藝不僅克服了傳統(tǒng)藥物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的局限性，還為藥物固體制劑的生產(chǎn)開(kāi)辟了嶄新的路徑。在生產(chǎn)端，三迭紀(jì)自研MED藥物3D打印連續(xù)化制藥產(chǎn)線，從供料到內(nèi)包裝一站式完成。產(chǎn)線集成過(guò)程分析技術(shù)（PAT）和反饋控制技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了口服固體制劑全自動(dòng)工藝過(guò)程。該連續(xù)化產(chǎn)線還具有高度數(shù)字化、智能化的特點(diǎn)，中央控制室一鍵式啟動(dòng)，整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程無(wú)需人工干預(yù)。模塊化的設(shè)計(jì)滿足柔性生產(chǎn)需求，可以方便實(shí)現(xiàn)品種切換和產(chǎn)能擴(kuò)充，多個(gè)工作站協(xié)同打印實(shí)現(xiàn)高通量生產(chǎn)，最高年產(chǎn)能可達(dá)5000萬(wàn)片，未來(lái)可以按需求在中國(guó)及海外擴(kuò)增產(chǎn)能以實(shí)現(xiàn)全球供貨。